Komórki nowotworowe mają datę ważności. Istnieje wbudowany limit, po przekroczeniu którego umierają. Ale czerniak? Znalazła sposób na życie wieczne.
Naukowcy z University of Pittsburgh School of Medicine właśnie odkryli ten sekret. A dokładniej, odkryli partnera, który wcześniej pozostawał niezauważony.
Nie ma tu żadnej magii. To biologia z objazdem.
Problem ze sznurowadłami
Tak działają normalne komórki. Za każdym razem, gdy komórka się dzieli, jej telomery stają się krótsze. Telomery to plastikowe końcówki sznurówek. Chronią końce chromosomów przed rozdzieleniem.
Z biegiem czasu plastik zużywa się.
Kiedy telomery stają się zbyt krótkie, komórka przestaje się dzielić. Nazywa się to starzeniem replikacyjnym: zasadniczo komórka mówi: „Mam dość”.
Są to naturalne hamulce chroniące przed rakiem. Większość komórek przestrzega tego limitu.
Rak – nie.
Większość nowotworów rozwiązuje ten problem poprzez reaktywację telomerazy. Enzym ten naprawia końcówki. Święto trwa. Około 75% nowotworów czerniaka ma mutacje w genie TERT, który jest przełącznikiem telomerazy.
Dlaczego więc było to wciąż tajemnicą?
Kiedy badacze wprowadzili te mutacje TERT do komórek laboratoryjnych, telomery nie stały się wystarczająco długie. Nie tak długo, jak obserwowano u prawdziwych pacjentów. Brakowało mechanizmu. Była luka w logice.
Ukryty partner
Pattra Chun-On najpierw zbadała niewłaściwy gen. Przynajmniej tak to wyglądało. Skupiła się na genie ACD, który koduje białko TPP1.
TPP1 jest częścią kompleksu shelterin. Białka te strzegą telomerów i decydują o tym, kto uzyska do nich dostęp. Jednym z zadań TPP1 jest dostarczanie telomerazy na koniec chromosomu, podobnie jak w przypadku usługi dostarczania.
Chun-On odkrył coś ciekawego w bazach danych mutacji: powtarzające się zmiany w regionie promotora ACD. Promotorzy kontrolują głośność: włączają i wyłączają geny, zwiększając lub zmniejszając ich aktywność.
Mutacje te utworzyły nowe miejsca wiązania. Miejsca, w których czynniki transkrypcyjne ETS mogłyby „zaparkować” i wzmocnić sygnał.
Nagle strategia stała się jasna.
Czerniak nie tylko wytwarzał więcej telomerazy poprzez TERT. Poprawiła także logistykę. TPP1 lepiej przyciągał enzym na „plac budowy”. Jedna mutacja stworzyła paliwo, inna naprawiła rurociąg.
Razem? Niszczycielska skuteczność.
Kiedy zespół wprowadził oba zmutowane geny, komórki nie tylko przeżyły. Znacząco wydłużały telomery, osiągając nienormalną długość charakterystyczną dla pacjentów z czerniakiem.
Biochemicy wykazali wiele lat temu, że TPP1 zwiększa aktywność telomerazy w probówkach, ale do tej pory nikt nie zdawał sobie sprawy z jego znaczenia klinicznego.
Tak stwierdził dr Jonathon Older, zauważając ironię sytuacji: badania podstawowe czekały, aż ktoś połączy fakty i zastosuje je u pacjentów.
Wytrwałość nauki
Musimy przyznać temu zasługę. Pattra Chun-On była irytująco uparta.
Skontaktowała się ze Starszym, mówiąc, że chce studiować raka.
Olcha powiedziała jej, że jego laboratorium pracuje nad krótkimi telomerami, a nie długimi. Nadal nalegała.
Czy poddałbyś się? Ona nie jest.
Jest zarówno stażystką medyczną, jak i studentką studiów podyplomowych. Pod koniec pracy doktorskiej w 2023 r. zidentyfikowała mechanizm. To nie był wypadek, to było polowanie.
Dlaczego komórki skóry wymykają się spod kontroli
Melanocyty wytwarzają pigment. Żyją na pierwszej linii frontu, narażeni na promienie ultrafioletowe słońca.
Uszkodzenia DNA kumulują się. Szybko.
Naukowcy uważają, że komórki te znajdują się pod ogromną presją, aby utrzymać stabilność chromosomów. Aby przekształcić się w raka, melanocyt musi najpierw pokonać barierę śmiertelności.
Mutacje promotora TPP1 występują w około 5% przypadków czerniaka skóry. Zwykle towarzyszą mutacjom TERT, zamiast je zastępować.
Pracują jako zespół.
Nowy słaby punkt
Zdrowe dorosłe komórki wyłączają telomerazę. Rak tego potrzebuje.
Odkrycie tej drugiej zmiany oznacza nowe cele terapii. Możesz wystrzelić pocisk TERT lub zablokować spust TPP1. Lub oba.
To może nie nastąpić jutro. Ale istnieje taka możliwość.
Praca ta została sfinansowana przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH). Artykuł ukazał się w czasopiśmie Science pod koniec 2022 roku, ale jego konsekwencje wychodzą na jaw dopiero teraz.
Co jeszcze kryje się na widoku i czeka, aż uporczywy doktorant to wytknie? 🧬
