Le cellule tumorali hanno una scadenza. Un tag di scadenza integrato. Se lo colpiscono, muoiono. Ma il melanoma? Ha capito come vivere per sempre.
Gli scienziati della Facoltà di Medicina dell’Università di Pittsbürg hanno appena scoperto il segreto. O meglio, hanno scoperto che lì c’era un partner che nessuno si era accorto.
Questa non è magia. È biologia con una soluzione alternativa.
Il problema dei lacci delle scarpe
Ecco come funzionano le cellule normali. Ogni volta che una cellula si divide, i suoi telomeri si accorciano. I telomeri sono quelle punte di plastica sui lacci delle scarpe. Proteggono le estremità dei cromosomi dallo sfilacciamento.
Alla fine la plastica si consuma sottile.
Quando i telomeri diventano troppo corti, la cellula smette di dividersi. Questa si chiama senescenza replicativa, è fondamentalmente la cellula che dice che ho finito.
Questo è il freno della natura al cancro. La maggior parte delle celle rispetta il limite.
Il cancro no.
La maggior parte dei tumori risolve questo problema riattivando la telomerasi. Questo enzima ricostruisce le punte. Continua la festa. Circa il 75% dei tumori del mel amoma presenta mutazioni nel gene TERT, che attiva la telomerasi.
Allora perché era ancora un enigma?
Quando i ricercatori hanno aggiunto quelle mutazioni TERT alle cellule di laboratorio, i telomeri non sono cresciuti abbastanza a lungo. Nemmeno vicino a quello che hanno visto nei pazienti reali. Mancavano i macchinari. Una lacuna nella logica.
Il partner nascosto
All’inizio Pattra Chun-on stava guardando il gene sbagliato. O almeno così sembrava. Si è concentrata sull’ACD, un gene che produce una proteina chiamata TPP1.
TPP1 appartiene al complesso shelterin. Queste proteine proteggono il telomero e decidono chi può accedervi. Uno dei compiti del TPP1 è trascinare la telomerasi sulla punta del cromosoma come un servizio di consegna.
Chun-on ha trovato qualcosa di curioso nei database delle mutazioni. Modifiche ricorrenti nella regione del promotore ACD. I promotori controllano il volume e alzano o abbassano i geni.
Queste mutazioni hanno creato nuovi siti di attracco. Luoghi in cui i fattori di trascrizione ETS parcheggiano e fanno esplodere il segnale più forte.
All’improvviso la strategia aveva senso.
Il melanoma non produceva solo più telomerasi tramite TERT. Stava anche migliorando la logistica. TPP1 è migliorato nel reclutarlo sul posto di lavoro. Una mutazione ha costruito il carburante, l’altra ha riparato il gasdotto.
Insieme? Efficienza devastante.
Quando il team ha introdotto entrambi i geni mutati, le cellule non si sono limitate a sopravvivere. Hanno allungato i telomeri in modo corrispondente a quelli stranamente lunghi nei pazienti con melanoma.
I biochimici hanno dimostrato anni fa che il TPP1 aumenta l’attività della telomerasi in provetta, ma fino ad ora nessuno si era reso conto che ciò fosse importante dal punto di vista clinico.
Era il dottor Jonathan Alder che notava l’ironia. Ricerca di base in attesa che qualcuno colleghi i punti ai pazienti umani.
Scienza testarda
Dai credito dove è dovuto. Pattra Chun-on era fastidiosamente persistente.
Ha contattato Alder dicendo che voleva studiare il cancro.
Alder le disse che il suo laboratorio esaminava i telomeri corti e non quelli lunghi. Continuava a spingere.
Ti arrenderesti? Non l’ha fatto.
È internista e dottoranda allo stesso tempo. Alla fine del suo lavoro di tesi nel 2023 aveva capito il meccanismo. Non è stato un colpo di fortuna, è stata una caccia.
Perché le cellule della pelle diventano canaglia
I melanociti producono pigmento. Vivono in prima linea e vengono colpiti dai raggi UV del sole.
Il danno al DNA si accumula. Veloce.
I ricercatori pensano che queste cellule debbano affrontare un’intensa pressione per mantenere stabili i cromosomi. Per trasformarsi in cancro un melanocita deve prima superare l’ostacolo dell’immortalità.
Le mutazioni del promotore TPP1 si manifestano in circa il 5% dei melanomi cutanei. Di solito insieme alle mutazioni TERT che non le sostituiscono.
Fanno squadra.
Un nuovo punto debole
Le cellule adulte sane mantengono spenta la telomerasi. Il cancro ne ha bisogno.
Trovare questo secondo interruttore significa più obiettivi per la terapia. Puoi sparare al proiettile TERT o bloccare il grilletto TPP1. O entrambi.
Potrebbe non essere domani. Ma è lì.
Il NIH ha finanziato questo lavoro. L’articolo è apparso su Science alla fine del 2022, ma le implicazioni si stanno manifestando ora.
Cos’altro si nasconde in bella vista in attesa che uno studente universitario testardo lo faccia notare? 🧬
